Cuando el oso toca el pito, el mito pasa el plato

Aclarando la confusión entre el ácido fólico, y el folato

El título de esta entrada es una sencilla regla mnemotécnica, muy antigua, para recordar la relación entre los ácidos y sus sales. Los ácidos con terminación –oso, forman sales con la terminación –ito; ácidos –ico, sales –ato (ejemplo, ácido sulfúrico, y sus sales, sulfatos). En este caso, vamos a hablar de la diferencia entre el ácido fólico, y el folato. Ambos son términos que de forma habitual se intercambian, aunque veremos que no correctamente.

El ácido fólico es una provitamina (esto es, es transformado en vitamina en el organismo). Su uso está muy extendido como suplemento alimenticio y en formulaciones farmaceúticas, por ser barato y estable durante su producción, almacenamiento y en el procesado de alimentos. El ácido fólico, sin embargo, no existe como tal en el metabolismo humano, y no tiene ninguna función biológica conocida por sí mismo.

El folato, es una sustancia natural presente en el metabolismo; la forma más abundante es el L-5-metiltetrahidrofolato, o abreviadamente 5-MTHF. Forma parte del grupo B de vitaminas, como B9. El folato tiene múltiples funciones en el organismo y es lo que se conoce como un “dador de una unidad de carbono”. Una ingesta adecuada de folato es fundamental para la división celular y la homeostasis, debido al papel fundamental de las coenzimas de folato en la síntesis de ácidos nucleicos (ADN/ARN) y la regeneración de la metionina entre otras. Una ingesta deficiente en folatos, puede tener como consecuencia anormalidades en la metilación (como hiperhomocisteinemia o hipometilación del ADN), lo que puede resultar en un mayor riesgo de algunas enfermedades crónicas, así como problemas del desarrollo (defectos del tubo neural)^{1, 2, 3}.

¿Quiere esto decir que el ácido fólico no sirve para nada? No realmente. Cuando es ingerido, el ácido fólico tiene que ser reducido y metilado en la mucosa intestinal, antes de que pueda ser convertido a 5-MTHF, que como hemos visto, es la forma activa en el organismo. El problema es que hay polimorfismos genéticos (esto es, diferencias genéticas) que pueden hacer que ciertas personas sean deficientes en la enzima clave en la transformación de fólico a folato, que es la 5-metiltetrahidrofolato reductasa (5-MTHFR). Se estima que entre un 40% y un 60% de la población tiene alguno de los más de 20 polimorfismos que pueden desembocar en una capacidad reducida de transformar el fólico a folato⁴.

Se ha demostrado en ensayos clínicos que la suplementación con ácido fólico, previene cerca de dos tercios de los casos de defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas. Los programas de fortificación de alimentos con ácido fólico, han resultado en una reducción en el número de casos de defectos del tubo neural, de entre el 28% y el 46% en Estados Unidos y Canadá respectivamente^5,6.

Dado que la deficiencia de 5-MTHFR afecta a los niveles de homocisteína en sangre, ya que también participa en la conversión de este aminoácido a metionina, y que se ha asociado niveles elevados de homocisteína con un mayor riesgo cardiovascular, algunos estudios observacionales han indicado que la suplementación con ácido fólico puede resultar en un menor riesgo cardiovascular^7,8.

Sin embargo, dada la capacidad limitada del organismo para la transformación de fólico en folato, se ha detectado ácido fólico en la circulación, en dosis orales mayores a 260μg, tanto como suplementos como en forma de alimentos fortificados⁹. Los posibles efectos de esta presencia de fólico libre en el organismo no han sido suficientemente estudiados.

Recientemente¹⁰ se ha descubierto un transportador de folato acoplado a protón, que facilita el suministro de folato a las células. El ácido fólico tiene una afinidad varias veces mayor por este transportador, que las formas reducidas de folato, por lo que la presencia de ácido fólico en circulación puede bloquear y limitar su acción, dando como resultado una deficiencia en el suministro celular de folatos.

Se ha demostrado que el ácido fólico puede afectar la acción de algunas células del sistema inmunológico¹¹, y afectar a la acción de enzimas para las que el folato es el sustrato natural¹². Algunos estudios epidemiológicos¹³ sugieren que la suplementación con ácido fólico incrementa el riesgo de cáncer de próstata, mientras que la ingesta de folato natural lo reduce. Estudios^14,15 en animales han mostrado que el ácido fólico puede tener un papel dual en el desarrollo de tumores, evitando la aparición primaria de lesiones, pero aumentando la progresión una vez aparecido el tumor.

En el caso del riesgo cardiovascular, es posible que también exista un efecto dependiente de la fase de la enfermedad, dado el efecto en la inflamación y la proliferación de lesiones en la aterosclerosis. La aterosclerosis no es un proceso pasivo de acumulación de colesterol en la pared arterial, sino más bien una enfermedad en la que participan muchas moléculas metabólicamente activas, en proliferación. Entre otros, se encuentra los macrófagos, las células T- activadas, la neoangiogénesis, o la proliferación de células de músculo liso. Todos estos procesos, precisan de la metilación que ofrece el folato para desarrollarse. Por ello, en una fase temprana, donde las lesiones aún no se han desarrollado, unos menores niveles de homocisteína (asociados a una mayor ingesta de fólico / folato) podrían ser beneficiosos. Sin embargo, una vez que las lesiones ya están presentes, con la edad, un alto nivel de B9 podría ser perjudicial al contribuir al avance de la enfermedad.

Esta hipótesis no ha sido puesta a prueba, si bien hay evidencia indirecta. Se ha demostrado en estudios epidemiológicos¹⁶ que si bien altos niveles de folato pueden proteger a la población joven, las personas de avanzada edad, en las que la aterosclerosis suele estar presente, se benefician al contrario, de niveles bajos de folato. Otra evidencia es que se ha comprobado¹⁷ que el metotrexato, que es una sustancia que reduce los niveles de folato, tiene efectos cardiovasculares beneficiosos, en pacientes de artritis reumatoide, mucho mayores que los de otros antiinflamatorios que no tienen esa actividad anti-folato. Se ha estudiado¹⁸ si el metotrexato puede ralentizar el desarrollo de la aterosclerosis en un ensayo clínico. Por otro lado, estudios en animales han demostrado que las vitaminas del grupo B pueden de hecho ralentizar el inicio de la aterosclerosis, pero no se ha tratado el efecto en lesiones ya establecidas. Se ha observado activación de los macrófagos por el folato, y es bien sabido en estudios in vitro que las células no proliferan en un medio deficiente en folato.

En resumidas cuentas, la evidencia es contradictoria. Si bien está demostrado que la ingesta de fólico / folato, reduce los niveles de homocisteína, siendo este un marcador de riesgo cardiovascular, no se conoce lo suficiente los efectos de la suplementación crónica con ácido fólico en la población, que puede tener resultados perjudiciales para en el desarrollo de tumores o el avance de la aterosclerosis, ni se ha establecido si hay diferencias entre aquellas personas deficientes en la enzima 5-metiltetrahidrofolato reductasa o el resto de población.

Por ello, me parece preocupante que se adopten políticas de fortificación de alimentos con ácido fólico. Algunos países de la Unión Europea han considerado el adoptar medidas de fortificación obligatoria de la harina de trigo y el pan, como estrategia para reducir la incidencia de defectos del tubo neural. La suplementación voluntaria está permitida en la mayoría de países europeos, con una considerable variación en la cantidad de ácido fólico y en el tipo de alimentos que lo contienen. La directiva EC 1925/2006 establece la suplementación con vitaminas, minerales y otras sustancias a los alimentos, y dentro de su desarrollo se está considerando los límites máximos permitidos.

El Comité Científico de la Alimentación, recomienda en la UE un límite superior de ingesta de ácido fólico de 1mg/día para adultos¹⁹. El límite superior de ingesta se establece como una estimación del nivel máximo de toma de un nutriente que no lleva aparejados riesgos o efectos adversos para la salud. Este nivel de para el ácido fólico, se ha establecido de forma indirecta, en base al riesgo de progresión de daño neurológico debido a la deficiencia de vitamina B12, que es enmascarado por altos niveles de ácido fólico.

Teniendo en cuenta que con niveles superiores a 260μg/dia de ácido fólico, se detecta su presencia en circulación, y que no están claros los efectos del fólico libre a largo plazo, me parece poco prudente proponer la fortificación de alimentos, y la recomendación de ese límite superior, para toda la población.

Efectivamente la prevención de defectos del tubo neural con fólico es eficaz, pero también lo sería una suplementación adecuada de la forma natural de folato, el 5-MTHF, combinada con una ingesta adecuada de alimentos que lo contienen de forma natural (entre otros, los vegetales de hoja verde, el hígado y algunas frutas). Conseguir una dosis adecuada mediante la fortificación, y garantizar que no se supera el nivel máximo recomendado, es poco menos que difícil, y como hemos visto, hay dos grupos de población, que necesariamente van a tener una diferente respuesta al ácido fólico: aquellos deficientes en la enzima que lo convierte a folato, y los que no.

Hay casos en los que no hay alternativa, y en los que el beneficio comprobado debe prevalecer sobre los potenciales perjuicios no demostrados. Pero en este caso, donde existe una alternativa, claramente más segura, no me parece responsable la estrategia que se está adoptando. Desde mi punto de vista sería más adecuado establecer un programa de educación nutricional para la población general, y especialmente en este caso, para las mujeres en edad gestante, y la suplementación preventiva con folato (no con ácido fólico) para evitar defectos del tubo neural. Hay que tener en cuenta que es posible además, determinar los niveles de folato en sangre.

Establecer la fortificación es matar moscas a cañonazos, exponiendo a toda la población a niveles inciertos, y en muchas ocasiones excesivos de ácido fólico, incluyendo a las mujeres gestantes (la suplementación con unos 400μg/día de fólico a embarazadas ya es práctica habitual; si unimos a ello alimentos fortificados, y una dieta rica en folato natural, ¿qué niveles estamos suministrando?).

Está claro, el ácido fólico es más barato de producir, y más fácil de manejar, pero no es por ello lo mejor. Existen en el mercado suplementos que contienen folato natural, como 5-metiltetrahidrofolato,  5-MTHF. Consulte a su médico. Y lleve una dieta adecuada, que garantice un suministro regular de folatos. A continuación, una tabla orientativa (a tener en cuenta que la biodisponibilidad de fólico y folato es diferente, por lo que la recomendación de CDR para fólico no tiene por qué aplicar para folato).

NOTA: Este post participa en el XXVII Carnaval de Química, que se aloja en el blog Educación Química

Referencias:

1. Boushey, C.J., Beresford, S.A.A, Omenn, G.S. & Motulsky, A.G. (1995) A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc. 274:1049-1057
2. Mason, J. (1995) Folate status: effects on carcinogenesis. Bailey, L.B. eds. Folate in Health and Disease:329-361 Marcel. Dekker New York, NY.
3. Scott, J.M., Kirke, P.N. & Weir, D.G. (1995) Folate and neural tube defects. Bailey, L.B. eds. Folate in Health and Disease:329-360 Marcel Dekker New York, NY.
4. Bailey, L.B., Gregory, J.F. (1999) Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase and Other Enzymes: Metabolic Significance, Risks and Impact on Folate Requirement. J. Nutr.  129-5:919-922
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